Levercirros

Vid en kronisk cellskada, t ex på grund av långvarig inflammation, frisätts cytokiner från lymfocyter och Kupfferceller (leverns makrofager). Cytokiner aktiverar leverns stellatceller som transformeras till myofibroblaster och som då bildar kollagen. Nybildningen av bindväv balanseras av en samtidig nedbrytning. Vid kronisk cellskada dominerar nybildningen, vilket leder till fibros. Bindvävsmängden kan minska efter framgångsrik behandling av t ex autoimmun hepatit, hemokromatos eller hepatit C.

Fortsatt bindvävsinlagring kan leda till cirros och så småningom till portal hypertension. Portal hypertension mäts som tryckgradienten mellan vena porta (sinusoiderna) och levervenerna, (leverns venösa tryckgradient, hepatic venous pressure gradient, HVPG). För att mäta HVPG krävs levervenskateterisering. En tryckgradient mellan porta och leverven på 10 mm Hg eller mer innebär risk för uppkomst av varicer, och benämns kliniskt signifikant portal hypertension. Andra komplikationer till portal hypertension är ascites, mjältförstoring med trombocytopeni och hepatisk encefalopati (HE), som beror på att kväverikt blod från tarmen shuntas förbi levern.

Cirrosen är till en början kompenserad (asymtomatisk), även benämnt cACLD (se ovan). Dekompenserad cirros innebär uppkomst av ascites, hepatisk encefalopati eller blödning från varicer. Detta sker årligen hos 5-7 % av patienter med kompenserad cirros. Dekompensationen orsakas av den portala hypertensionen och en tilltagande systemisk inflammation.

Vid dekompenserad cirros sjunker den biokemiska syntesförmågan, vilket avspeglas i stigande B-PK(INR) och sjunkande S-albumin. Även leverns andra funktioner, såsom metabolism (av läkemedel), lagring (av glykogen) och utsöndring (av gallsyror och bilirubin) försämras vid dekompenserad levercirros.

Dekompenserad cirros innebär också en immunologisk dysfunktion som beror både på en kronisk inflammation och en immunbrist. Försämrad tarmbarriär, nedsatt makrofagfunktion och minskad komplementsyntes ökar infektionsbenägenheten. Lågt S-albumin, gastrointestinala blödningar och endoskopiska undersökningar ökar risken för infektioner. Vid dekompenserad cirros kan patienten drabbas av upprepade bakteriella infektioner, vilka kan uppkomma spontant, t ex spontan bakteriell peritonit vid ascites.

Cirros med kolestas kan orsaka fettmalabsorption, D-vitaminbrist och osteoporos. Förändrad metabolism av hormoner i levern orsakar gynekomasti, spider-nevi och hypogonadism. Den kroniska regenerationen och cellskadan ökar risken för hepatocellulär cancer. Dekompenserad cirros är ett katabolt tillstånd som leder till minskad muskelmassa, viktförlust och trötthet.

Det ökade portatrycket leder till frisättning av vasodilatatorer, bl a NO (kväveoxid) som ger arteriell vasodilatation i splanknikusartärerna där blod poolas, med en minskad effektiv arteriell blodvolym som följd. Detta leder till en kompensatorisk frisättning av vasokonstriktorer från renin-angiotensinsystemet och det sympatiska nervsystemet samt ökade nivåer av antidiuretiskt hormon (ADH). Resultatet blir retention av salt och vatten som bidrar till ascitesutveckling och i slutstadiet utspädnings-hyponatremi och hepatorenalt syndrom.

Komplikationer till levercirros behandlas i en separat översikt:

Etiologi

Orsaker till levercirros

• Kronisk toxisk leverpåverkan

  • Alkoholrelaterad leversjukdom (ALD)

  • Vissa läkemedel (t ex metotrexat)

• Kronisk viral hepatit

  • Kronisk hepatit B med eller utan hepatit D

  • Kronisk hepatit C

• Autoimmun leversjukdom

  • Hepatit, autoimmun

  • Primär biliär kolangit (PBC)

  • Primär skleroserande kolangit (PSC)

• Metabol leversjukdom

  • Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) och Non Alcoholic Steatohepatitis (NASH), vuxna

  • Hereditär hemokromatos

  • Alfa-1-antitrypsinbrist

  • Wilsons sjukdom

• Cirkulatorisk påverkan

  • Budd-Chiaris Syndrom (levervenstrombos)

  • Kronisk högersidig hjärtsvikt

• Okänd

  • Kryptogen

Observera att förekomst av hög alkoholkonsumtion, typ-2 diabetes eller obesitas är faktorer som ökar risken för cirrosutveckling oavsett grundsjukdom (riskfaktorer för cirrosutveckling)

Dekompenserad cirros

• Gastrointestinal blödning orsakad av portal hypertension (från varicer eller portal hypertensiv gastropati)

• Generellt ökad blödningsbenägenhet (lågt fibrinogen, trombocytopeni)

• Ökad trombosrisk i v. porta (lågt antitrombin, nedsatt flöde i v. porta)

• Ascites

• Akut njurskada (AKI, acute kidney injury), t ex HRS-AKI (hepatorenalt syndrom med AKI)

• Ikterus (försämrad elimination av bilirubin)

• Recidiverande bakteriella infektioner

• Trötthet, ökat sömnbehov

• Hepatisk encefalopati

• Klåda (försämrad elimination av gallsyror)

• Osteoporos

• Minskad muskelmassa, viktförlust (förutom ascites)

• Hepatocellulär cancer (HCC). (Risken för HCC är ökad även vid kompenserad cirros)

• Hepatopulmonellt syndrom

• Cirrotisk kardiomyopati

• Portopulmonell hypertension

Extrahepatiska manifestationer

Förutom symtom relaterade till cirrosen kan patienterna också uppvisa symtom som är extrahepatiska manifestationer av grundsjukdomen:

• Viral hepatit - vaskuliter, kryoglobulinemi

• Wilsons sjukdom - neurologiska symtom

• Hemokromatos - ledbesvär, hjärtsjukdom, diabetes mellitus

• Autoimmun leversjukdom - ledbesvär, sicca-symtom, inflammatorisk tarmsjukdom, tyreoideasjukdom

• Alkoholrelaterad cirros – beroendeproblematik, kronisk pankreatit

• NASH – metabolt syndrom, kardiovaskulär sjukdom, typ-2 diabetes, hypertoni

• Kronisk högersidig hjärtsvikt – pleuravätska, benödem

Utmaningen är att upptäcka cirros i ett tidigt skede och om möjligt behandla den bakomliggande orsaken, samt besluta om adekvat uppföljning för att förebygga allvarliga komplikationer såsom varixblödning och hepatocellulär cancer.

Cirros bör uteslutas vid:

• Kroniskt förhöja leverenzymer, speciellt vid symtom som klåda, trötthet, blödningsbenägenhet eller recidiverande bakteriella infektioner.

• Mångårig alkoholöverkonsumtion med förhöjda transaminaser i serum.

• Fettlever vid ultraljudsundersökning av buken (i kombination med förhöjt FIB-4 index - se nedan).

• Radiologisk undersökning visar en avvikande leverstruktur förenlig med cirros

• Kronisk hepatit B eller C med lång duration (> 10 år)

• Hemokromatos med höga S-ferritinvärden (> 1 000 mikrogram/L)

• Positiva autoantikroppar (ANA, glattmuskulatur, mitokondrier) i kombination med patologiska levervärden

• Fynd av spider-nevi, palmara erytem eller ikterus i status

• Oklar trombocytopeni, förhöjt B-PK(INR) eller hypoalbuminemi

• Oklar splenomegali utan annan förklaring

• Upptäckt av esofagusvaricer på gastroskopi

• Debut av ascites

• Fynd av fokalitet i levern där det finns misstanke på HCC

Vid misstanke på cirros kan icke-invasiva poängsystem utesluta förekomst av avancerad fibros. Det mest använda är Fibrosis-4 score (FIB-4 score) som inkluderar ålder, trombocyter och ASAT/ALAT-kvot. Observera att ASAT och ALAT anges i Units/liter i utländska kalkylatorer på nätet. Det finns en svensk kalkylator på nätet för beräkning av FIB-4 där ASAT och ALAT anges med µkat/L (länk).

Vid fettlever anses ett FIB-4 > 1,3 (om patienten är 35–64 år) eller > 2,0 (om patienten är ≥ 65 år) förhöjt, och utredning med elastografi rekommenderas då. Vid alkoholrelaterad leversjukdom ligger gränsen högre, ≥ 3,25, för att utredning med elastografi ska anses indicerad.

FIB-4 bör inte användas på patienter < 35 år.

Vid NASH med cirrosmisstanke kan även NAFLD Fibrosis Score (NFS) användas, vilket inkluderar ålder, BMI, S-ASAT, S-ALAT, B-TPK, S-albumin och förekomst av diabetes. Kalkylator för NFS på nätet, se länk.

Utredningen av misstänkt cirros består av två delar; dels den etiologiska utredningen av grundsjukdomen, dels utredning om det föreligger avancerad fibros (fibros stadium F3) eller cirros (fibros stadium F4) vilket sammantaget benämns cACLD, se ovan.

Etiologisk utredning

• Noggrann läkemedels-, naturläkemedels- och alkoholanamnes, B-PEth (fosfatidyletanol)

• Hepatitserologi (kronisk hepatit C och B/D)

• Antikroppar mot cellkärnor (ANA), glatt muskulatur samt mitokondrier (autoimmun leversjukdom)

• S-IgG, S-IgM (autoimmun leversjukdom)

• S-ferritin och S-transferrinmättnad (hereditär hemokromatos)

• S-alfa-1-antitrypsin (Alfa-1-antitrypsinbrist)

• fP-glukos, BMI, S-triglycerider (NASH)

• På patienter < 40 år: S-ceruloplasmin (ev kompletterat med dU-koppar) (Mb Wilson)

• Vid misstanke på cirkulatorisk genes: ultraljud buk, ekokardiografi

• Vid oklar etiologi, samt för diagnos av autoimmun hepatit och i vissa fall diagnos av NASH: leverbiopsi

Utredning av avancerad fibros/cirros (cACLD)

• Ultraljud buk (bedömning av oregelbunden ekogenicitet och leverkontur, shuntar, mjältförstoring, ascites, portatrombos, fokalitet i levern)

• Elastografi (Fibroscan) (ett värde över 15 kPa inger misstanke på avancerad fibros / cirros, och ett värde > 20 kPa indikerar kliniskt signifikant portal hypertension).

• Gastroskopi (bedömning av esofagusvaricer, portal hypertensiv gastropati) (rekommenderas vid Fibroscan ≥ 20 kPa eller TPK ≤ 150 x 10⁹/L)

• Leverbiopsi (behöver inte göras vid tydliga radiologiska eller kliniska tecken på dekompenserad cirros)

Ev kompletterande utredning vid diagnosticerad avancerad fibros/cirros (cACLD)

• Bentäthetsmätning, fr a vid kolestatisk leversjukdom (för att utesluta osteoporos)

• Dietistkonsult (vid minskad muskelmassa) för nutritionsscreening och behandling

• Beroendekonsult (vid misstanke på alkoholöverkonsumtion/annat missbruk)

• Prognostisering enligt Child-Pugh och MELD (se nedan)

Diagnos

Dekompenserad cirros diagnostiseras på basen av symtom, radiologiska fynd, kliniska parametrar och laboratorieprover (oregelbunden ekogenicitet, shuntar, mjältförstoring, ascites, sänkt S-albumin, förhöjt B-PK(INR) och bilirubin, esofagusvaricer, leverstigmata). Dessa patienter behöver inte leverbiopseras. Viktigt är att genomföra etiologisk utredning och bedöma graden av leverfunktionsnedsättning.

Kompenserad cirros diagnostiseras med leverbiopsi eller elastografi. Vid leverbiopsi är det viktigt är att erhålla tillräckligt material för att minimera sampling error. Sampling error är särskilt stor vid kolestatisk leversjukdom.

Ultraljudbaserad vibrations-kontrollerad transient elastografi, till exempel Fibroscan eller acoustic radiation force impulse (ARFI) är de vanligaste elastografiska metoderna i klinisk praxis. Transient elastografi kan ersätta leverbiopsi för diagnos av cACLD / kompenserad levercirros. Med elastografi mäts leverns stelhet med en ultraljudsprobe som skickar en lågfrekvent vibrationsvåg genom levern. Metoden har ett högt negativt prediktivt värde för att utesluta cirros (< 8 kPa), och värden > 15 kPa (Fibroscan) kan skilja ut patienter med cACLD med en relativt hög säkerhet. För ARFI och MR-elastografi gäller andra gränsvärden. Metoden är inte tillförlitlig vid akut hepatit, kolestas eller högersidig hjärtsvikt. Patienten bör vara fastande i minst tre timmar innan undersökningen.  Ungefärliga gränsvärden vid användning av Fibroscan framgår av Tabell 1. 

 Tabell 1

Prognostisering

Cirrosens naturalförlopp kan delas in i olika stadier med stegvis ökande mortalitet (se tabell 2).

Tabell 2: Cirrosens naturalförlopp i olika stadier (Jalan et al.)

Man kan alltså leva med en kompenserad cirros i många år innan tecken på dekompensation tillstöter. Eftersom det finns en ökad risk för utveckling av HCC (hepatocellulär cancer) även vid kompenserad cirros så kan det första tecknet på cirros vara en tumör i levern. Små HCC kan upptäckas tidigt genom regelbundna ultraljudsundersökningar av patienter med levercirros (övervakning eller ”surveillance”).

Child-Pugh-klassifikationen

Child-Pugh-klassifikationen från 1973 är av värde för prognostisering av cirrosöverlevnad på flera års sikt. En svaghet är att bedömningen av ascites och encefalopati är subjektiv.

*Child-Pugh A: 5-6 poäng; Child-Pugh B: 7-9 poäng; Child-Pugh C: 10-15 poäng.
**Gränsvärden från American Association of the Study of Liver Diseases.
# En liten mängd radiologisk ascites som inte orsakar ökat bukomfång (klinisk ascites) ger 1 poäng.

Femårsöverlevnaden är vid Child-Pugh A 80 %, Child-Pugh B 50 % och Child-Pugh C 35 %.

MELD

Ett instrument för att prognostisera överlevnaden på kort sikt (månader) är Model of end stage liver disease score (MELD) som utnyttjar laboratorieparametrar (bilirubinvärde, INR och serumkreatinin). Det används för att bedöma behovet av levertransplantation. 3-månadersöverlevnaden är > 90 % vid MELD-score 20, 60 % vid MELD-score 30 och endast 10 % vid MELD-score 40.

Formeln för MELD är: = 9,57 x log e(kreatinin mg/dL*) + 3,78 x log e (bilirubin mg/dL**) + 11,20 x log e (INR) + 6,4

* Kreatinin 1 mg/dL = 88,4 mikromol/L. ** Bilirubin: 1 mg/dL = 17,1 mikromol/L

Hyponatremi påverkar också överlevnaden, varför S-natrium inkorporerades i MELD vid prioritering på väntelista till levertransplantation i USA 2016 (MELD-Na). Den uppdaterade MELD-score hittas på: Meld calculator

HVPG

"Hepatic venous pressure gradient" (HVPG) kan prediktera risken för dekompensation. HVPG ≥ 10 mm Hg ökar risken för esofagusvaricer, och risk för varixblödning ses vid HVPG > 12 mm Hg. Metoden kräver levervenskateterisering och tryckmätning.

ICG-clearance

ICG (indocyaningrönt)-clearance mäter leverns förmåga att eliminera indocyaningrönt och är beroende av blodflödet till levern och leverfunktionen. Testet används för att bedöma leverreserven inför resektionskirurgi.

Se länk för detaljerad information:

• Esofagusvaricer som inte har blött
  Icke-selektiv betablockerare: Karvedilol (Carvedilol 6,5-12 mg x 1-2)  eller Propranolol (Inderal, initialt 20 mg x 1-2 p.o.) ges som blödningsprofylax vid stora varicer. Karvedilol kan även förebygga andra dekompensationsymtom och utgör förstahandsval. Uteslut AV-block med EKG innan behandlingen startas. Dosen trappas upp successivt. Om patienten inte tål icke-selektiv betablockad startas profylaktisk endoskopisk ligaturbehandling.

• Ascites
  Saltrestriktion, furosemid (Furix) 40 mg/dag p.o. och spironolakton 100 mg/dag p.o. i kombination. Följ S-kreatinin och S-kalium. Vid behov kan doserna sakta titreras upp, men aldrig till mer än 160 mg furosemid och 400 mg spironolakton per dag. Refraktär ascites behandlas med upprepade buktappningar och albumininfusion. Transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) kan övervägas i utvalda fall. Lågt S-Na behandlas med vätskerestriktion. Ge inte natriumklorid till en patient med cirros och ascites.

• Encefalopati
  Laktulos doseras så att patienten har två halvfasta avföringar per dag. En vanlig startdos är 30 ml x 1 vilket sedan kan titreras upp till flera doser dagligen om man inte fått avsedd effekt. Rifaximin (Xifaxan) är ett icke-resorberbart antibiotikum som förebygger nya HE-episoder och kan ges under längre tid (6 månader eller längre). Undvik bensodiazepiner då dessa kan utlösa encefalopati.

• Infektioner
  Genomför tandsanering vid dåligt tandstatus. Var frikostig med antibiotika vid konstaterade infektioner (t ex UVI, bronkit, spontan bakteriell peritonit) och ge infektionsprofylax vid terapeutiska ingrepp och alltid vid gastrointestinal blödning. Akut viral hepatit kan vara livshotande för en cirrotiker med nedsatt leverfunktion. Patienterna bör därför vaccineras mot hepatit A och B.

• Ökad blödningsbenägenhet
  Patienter med ikterus kan utveckla fettmalabsorption och nedsatt absorption av fettlösliga vitaminer. Vid förhöjt B-PK(INR) och stegrat bilirubin kan K-vitamintillskott fytomenadion (Konakion 10 mg x 1 p.o. eller i.v) prövas. NSAID och ASA-preparat är kontraindicerade vid dekompenserad cirros.

• Klåda
  I första hand prövas kolestyramin (Questran 4 g x 1-2 p.o.), i andra hand naltrexon eller rifampicin (Rimactan). Naltrexon och Rimactan ska ges med försiktighet vid nedsatt leverfunktion. I klinisk praxis har fibrater (Bezafibrat) rapporterats ha effekt och kan prövas, men gravt nedsatt leverfunktion är en kontraindikation. Antihistaminer har endast sedativ effekt. Antihistaminer har endast sedativ effekt. 

• Osteoporos
  Patienter med kolestatiska leversjukdomar eller under kortisonbehandling löper en ökad risk för att utveckla osteoporos. Behandling av osteoporos läggs upp på sedvanligt vis. Var frikostig med tillskott av kalcium och D-vitamin.

• Malnutrition
  En cirrotisk patient har ett stegrat energibehov. Malnutrition är vanligt och kan vara svårt att diagnostisera på grund av ascites och ödem. Dietist bör kopplas in och kosttillägg ges vid behov. Proteinreducerad kost skall aldrig ordineras, inte ens vid overt hepatisk encephalopati, eftersom den leder till uttalad muskelnedbrytning.

• Smärta
  Vid lindrig smärta ges i första hand paracetamol (Alvedon) i reducerad dos. Kompenserad cirros tolererar vanligen paracetamol i normaldos, men om behandlingen ges under längre tid bör dosen av försiktighetsskäl reduceras till 2 gram per dag. Dekompenserade cirrotiker kan som akutbehandling ges 1-2 g paracetamol per dag men långtidsbehandling bör undvikas. Som tillägg vid svår smärta kan morfin ges, dock i reducerad dos. NSAID och ASA-preparat är kontraindicerade vid dekompenserad cirros.

Vid dekompenserad cirros (Child-Pugh 8 poäng eller mer, alternativt MELD > 15) och tecken på progredierande leversjukdom, trots att alla komplikationer behandlats optimalt, bör levertransplantation övervägas. Indikationer och kontraindikationer finns beskrivna i översikt "Levertransplantation", länk nedan.

Uppföljningen av cirrospatienter bör ske strukturerat för att upptäcka komplikationer i tid. Klinisk uppföljning på mottagning bör ske årsvis, och i vissa fall oftare. Nedanstående parametrar bör följas:

• Laboratorieprover

  • B-Hb

  • B-LPK

  • B-TPK

  • B-PK(INR)

  • S-albumin

  • S-bilirubin

  • S-kreatinin

  • S-Na

  • S-K

  
  Sjunkande B-Hb antyder gastrointestinal blödning och sjunkande B-TPK progredierande portal hypertension. Stigande B-PK(INR) och S-bilirubin samt sjunkande S-albumin är tecken på minskad effektiv levercellsmassa. Stigande S-kreatinin och sjunkande S-Na är allvarliga fynd hos en dekompenserad cirrotiker, då det kan signalera antingen allvarlig dehydrering, utspädningshyponatremi eller AKI , vilket medför hög mortalitet.

• Gastroskopi
  Om gastroskopi visar förekomst av små varicer bör patienten gastroskoperas med 2 års intervall om leversjukdomen är utläkt eller behandlad, och med 1 års intervall vid aktiv leversjukdom. Stora varicer (vilket även inkluderar de som tidigare benämndes medelstora) skall behandlas profylaktiskt med icke-selektiv betablockad eller ligaturbehandling (se ovan). Om det saknas tecken på varicer bör gastroskopi upprepas med 2 års intervall vid aktiv leversjukdom och 3 års intervall vid utläkt leversjukdom.

• Ultraljud
  Risken att utveckla HCC vid levercirros är 0,3-4 % per år. Målet med ultraljudsövervakning är att upptäcka små behandlingsbara tumörer tidigt. Sensitiviteten är 60-80 % med ultraljud. S-AFP har sämre sensitivitet och specificitet och rekommenderas inte för HCC-övervakning. Svenska och internationella riktlinjer rekommenderar ultraljudskontroller 2 gånger per år på patienter med levercirros Child A eller B oavsett genes, samt på patienter med Child C som är aktuella för levertransplantation. Ultraljudskontroller görs endast på patienter som kan bli aktuella för aktiv behandling (d v s levertransplantation, resektion, lokalablativ behandling eller kemoembolisering) om en tumör upptäcks.

AUDIT